Skip to content

Wadliwa pokrzywka związana z wariantem bzdur w ADGRE2

1 miesiąc ago

484 words

Pacjenci z autosomalną dominującą pokrzywką wibracyjną mają zlokalizowane pokrzywki i objawy ogólnoustrojowe w odpowiedzi na drgania skórne, z towarzyszącą degranulacją komórek tucznych i zwiększonymi stężeniami histaminy w surowicy. Zidentyfikowaliśmy poprzednio nieznaną substytucję missense w ADGRE2 (znanym również jako EMR2), który, jak się spodziewano, spowodował zastąpienie cysteiny tyrozyną w pozycji aminokwasowej 492 (p.C492Y), jako jedyny niesynonimiczny wariant kosegregujący z pokrzywką wibracyjną w dwóch duże rodziny. Receptor ADGRE2 ulega autokatalitycznemu rozszczepieniu, wytwarzając podjednostkę zewnątrzkomórkową, która niekowalencyjnie wiąże podjednostkę transbłonową. Wykazaliśmy, że wariant prawdopodobnie destabilizuje oddziaływanie podjednostki autoagresywnej, uwrażliwiając komórki tuczne na niezależną od IgE degranulację wywołaną przez drgania. (Finansowane przez National Institutes of Health.)
Wprowadzenie
Fizyczne pokrzywki są zaburzeniami, w których zlokalizowane pokrzywka rozwijają się w odpowiedzi na dowolny z różnych bodźców.1 Uwalnianie histaminy, które jest związane z pokrzywkami, wiąże się z nieprawidłową degranulacją komórek tucznych w ich patogenezie.2 Pojedyncza lub syndromiczna zimna pokrzywka może być spowodowana wariantami w NLRP3. 3, który koduje składnik kompleksu sygnałowego inflamasomu, lub w PLCG2,4, który koduje fosfolipazę regulatorową. W przeciwnym razie nie zidentyfikowano żadnych patogennych wariantów kryjących pokrzywki fizyczne.
ADGRE2 koduje członka podklasy transdermalnej (TM7) naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) adhezyjnych receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR); białko ADGRE2 ma N-końcowy region zewnątrzkomórkowy, który składa się z pięciu tandemowych domen adhezyjnych typu podobnego do EGF, wewnętrznej podobnej do mucyny domeny szkieletowej zawierającej krótkie miejsce proteolityczne białka G i siedmiorzędowej domeny transmembranowej na końcu C.5 wiele GPCR z adhezją, ADGRE2 ulega autokatalitycznemu cięciu w obrębie jego motywu miejsca proteolitycznego białka G6; Cięcie ADGRE2 zachodzi pomiędzy resztami p.L517 i p.S518.7 Otrzymana pozakomórkowa podjednostka a jest niekowalencyjnie związana z transbłonową podjednostką ..8 Mutant p.S518A z ADGRE2 jest oporny na cięcie6 i, w przeciwieństwie do niezmutowanego ADGRE2, nie jest w stanie indukować migracja komórkowa.9 ADGRE2 ulega ekspresji głównie w leukocytach mieloidalnych, najmocniej na neutrofilach5 i makrofagach8, ale także na powierzchni komórek tucznych płuc i linii komórek ludzkiego mastocyta HMC1. 10 Endogennym ligandem ADGRE2 jest siarczan dermatanu, 11, który jest przeważający glikozoaminoglikan w skórze.12 ADGRE2 jest również wiązany przez monoklonalne przeciwciało 2A1, które może zwiększać migrację, adhezję, degranulację i produkcję cytokin w komórkach szpikowych .9,1, 14
Najbardziej zbliżonym paralogem ADGRE2 jest ADGRE5 (zwany również CD97) .15 W warunkach statycznych wiązanie ligandu ADGRE5 pośredniczy w adhezji komórek leukocytów do komórek. Jednak naprężenie ścinające destabilizuje tę adhezję, prawdopodobnie przez przerwanie oddziaływań między podjednostkami . i .16. Ponadto, badania N-końcowych mutantów obciętych GPCRs adhezji ADGRE5,17 ADGRB2 (BAI2), 18 i ADGRG1 (GPR56) 19 wykazali, że ich podjednostki . są konstytutywnie aktywne. Niekowalencyjne wiązanie autoagresywnej pozakomórkowej podjednostki . zapewnia zatem wiarygodny mechanizm regulacji dla sygnalizacji w odpowiedzi na siły fizyczne
[hasła pokrewne: Azeloglicyna, wzorcowanie termometrow, kasetony świetlne ]

Wadliwa pokrzywka związana z wariantem bzdur w ADGRE2..

1 miesiąc ago

502 words

Epizody pokrzywki wibracyjnej charakteryzowały się wzrostem poziomu histaminy w surowicy (ryc. 1C), co może wyjaśniać objawy ogólnoustrojowe. Poziomy tryptazy w surowicy nie zwiększyły się w odpowiedzi na drgania (ryc. S1 w dodatkowym dodatku), co jest zgodne z naszym poprzednim raportem na temat zimnej pokrzywki.20 Barwienie immunohistochemiczne skórnej tryptazy z komórek tucznych ujawniło degranulację wynikającą z prowokacji wirowej, która była bardziej skuteczna. powszechny u pacjentów niż u osób kontrolnych (ryc. 1D). Ta prezentacja ściśle pasowała do wcześniejszego opisu pokrzywki przewlekłej, która również segregowała się w autosomalnym modelu dominującym w innej rodzinie libańskiej (Rodzina 2). Continue reading Wadliwa pokrzywka związana z wariantem bzdur w ADGRE2..

Wadliwa pokrzywka związana z wariantem bzdur w ADGRE2.

1 miesiąc ago

491 words

W niniejszym raporcie opisujemy identyfikację nowego wariantu missense w ADGRE2 w rodzinach z rzadką, dziedziczną pokrzywką indukowaną przez drgania, co implikuje zakodowany GPCR jako mechanosensor w komórkach tucznych. Metody
Oceniliśmy historię kliniczną i rodzinną uczestników, wyniki prowokacji wirów przedramion, pomiary histaminy w surowicy i wyniki biopsji skóry. Przeprowadziliśmy analizę genetyczną rodzin z pokrzywką wibracyjną za pomocą skanów sprzężeń, sekwencjonowania egzomu i sekwencjonowania Sangera. Efekty substytucji p.C492Y badano przy użyciu pacjentek i kontrolnych pierwotnych komórek tucznych lub transfekowanych komórek tucznych. Dodatkowe szczegóły dotyczące metod znajdują się w dodatkowym dodatku, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie.
Wyniki
Opisy przypadków
Ryc. 1. Continue reading Wadliwa pokrzywka związana z wariantem bzdur w ADGRE2.

Powiązane tematy z artykułem: amyloza łokieć golfisty nutraceutyki