Skip to content

Izolowany hipogonadyzm rodzinny hiponitotropowy i mutacja GNRH1

2 miesiące ago

493 words

Zbadaliśmy, czy mutacje w genie kodującym hormon uwalniający gonadotropinę (GNRH1) mogą być odpowiedzialne za idiopatyczny hipogonadyzm hipogonadotropowy (IHH) u ludzi. Zidentyfikowaliśmy homozygotyczną mutację zmiany ramki odczytu GNRH1, wstawienie adeniny w pozycji nukleotydowej 18 (c.18-19insA), w sekwencji kodującej region N-końcowy prekursora białka zawierającego peptyd sygnałowy hormonu uwalniającego gonadotropiny (prepro GnRH) w nastoletnim bracie i siostrze, którzy mieli normosmiczny IHH. Ich nietknięci rodzice i przebadany rodzeństwo byli heterozygotyczni. Ta mutacja skutkuje nieprawidłowym peptydem pozbawionym konserwatywnej sekwencji dekapeptydu GnRH, jak wykazano przez brak immunoreaktywnego GnRH, gdy ulega ekspresji in vitro. Ten wyizolowany autosomalny recesywny niedobór GnRH, odwracany przez pulsacyjne podawanie GnRH, pokazuje kluczową rolę GnRH w reprodukcji człowieka.
Wprowadzenie
Pulsacyjne wydzielanie GnRH przez neurony podwzgórzowe jest kluczowym elementem kaskady rozrodczej, inicjującym uwalnianie gonadotropin przysadkowych, gonadalne wydzielanie steroidów płciowych, rozwój pokwitowy i gametogenezę. IHH jest zespołem klinicznym, który wynika z nieprawidłowego wydzielania gonadotropiny1 i charakteryzuje się całkowitym lub częściowym brakiem dojrzewania płciowego. IHH jest powodowany głównie przez wadliwe wytwarzanie lub uwalnianie GnRH przez podwzgórze lub przez wadliwą funkcję receptora GnRH w przysadce mózgowej.2 Gdy IHH jest związany z anosmią lub hiposmią, zaburzenie, które jest związane z nieprawidłową ontogenezą neuronu GnRH, jest znane jako Kallmann s syndrom.3 KAL1, gen odpowiedzialny za formę sprzężoną z chromosomem X, zidentyfikowano w 1991 roku. Niedawno mutacje powodujące utratę funkcji w genach kodujących receptor czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR1), prokineticin 2 (PROK2) i receptora prokineticin Wykazano, że 2 (PROKR2) powoduje kilka autosomalnych postaci tego zespołu
Dziesięć lat temu, my i inni, zgłaszaliśmy normalne przypadki IHH, które były spowodowane mutacjami powodującymi utratę funkcji genu receptora GnRH.7-9 Jednakże mutacje receptora GnRH stanowiły tylko podgrupę rodzinnych normosmicznych przypadków IHH i mała część sporadycznych przypadków, co wskazuje, że IHH jest heterogenną chorobą spowodowaną różnymi wadami genetycznymi.1,2 Niedawno mutacje powodujące utratę funkcji w genie GPR54 (kodujące receptor sprzężony z białkiem G) 10,11 oraz w Zgłaszano gen TAC3 (kodujący neurokininę B) i jego gen receptorowy (TAC3R) 12 u pacjentów z IHH, rozszerzając w ten sposób znane genetyczne przyczyny zaburzenia i wskazując, że te geny kodują istotne czynniki normalnego uwalniania GnRH i do rozpoczęcia dojrzewania płciowego . Wydaje się jednak, że mutacje w znanych genach odpowiadają tylko za ułamek przypadków IHH i że inne geny prawdopodobnie pozostają odkryte.
Oczywistym kandydującym genem dla normosmicznego IHH był GNRH1, który znajduje się w 8p21-8p11.2. Rzeczywiście, w mysim modelu hipogonadalnym (hpg) hipogonadyzm hipogonadotropowy jest związany z homozygotyczną delecją w obrębie genu Gnrh1.13 Terapia genowa całkowicie odwraca fenotyp hipogonady i przywraca ekspresję GnRH u myszy hpg.14 Jednak pomimo wysiłków kilku zespołów, nie odnotowano żadnych zmian genetycznych w genie GNRH112,15-20 u pacjentów z IHH
[patrz też: nutraceutyki, amyloza, certolizumab ]
[patrz też: urolog dziecięcy warszawa, przeciwwskazania do pedicure, terapia bobath ]

Powiązane tematy z artykułem: przeciwwskazania do pedicure terapia bobath urolog dziecięcy warszawa