Skip to content

Izolowany hipogonadyzm rodzinny hiponitotropowy i mutacja GNRH1 ad 6

2 miesiące ago

445 words

Ten peptyd sygnałowy jest oddzielony od dekapeptydu GnRH przez dwie reszty seryny. Peptyd sygnałowy jest cięty, a propeptyd jest dostarczany do retikulum endoplazmatycznego, gdzie jest cięty przez konwertazę pomiędzy aminokwasami 33 i 34 w sekwencji GKR, wytwarzając aktywny dekapeptyd GnRH127,28 (Figura 2B). Jeżeli mutacja przesunięcia ramki odczytu, którą zidentyfikowaliśmy, prowadzi do przypuszczalnego nieprawidłowego peptydu składającego się z 42 aminokwasów, całkowicie pozbawionego sekwencji peptydowej GnRH1, w tym wysoce konserwatywnych reszt aminokwasowych niezbędnych do wiązania i aktywacji przysadkowego receptora GnRH 1.27,28. przewidywalną konsekwencją homozygotycznej mutacji jest wadliwa endogenna synteza GnRH i wadliwe wydzielanie do podwzgórzowo-przysadkowej krwi wrotnej przez neurony GnRH, co stanowi całkowity niedobór gonadotropiny obserwowany u dwóch osób z indeksem. Ponadto nieprawidłowy peptyd, jeśli zostanie przetłumaczony, prawdopodobnie zostanie uwięziony w komórce.29 Mechanizm ten może uniemożliwić jego zewnątrzkomórkowe uwalnianie, a następnie wydzielanie do krążenia krwi wrotnego. Aby potwierdzić funkcjonalne konsekwencje mutacji GN.1.1-19.1A, eksprymowaliśmy zmutowane lub ekspresyjne konstrukty typu dzikiego w komórkach AtT20. Chociaż plazmid ekspresyjny GNRH1 typu dzikiego wytworzył silne ilości GnRH, nie wykryto znaczącej ekspresji peptydu GnRH w zmutowanym konstrukcie c.18-19insA, wykazując niezdolność mutanta do generowania normalnego dekapeptydu. Dwadzieścia lat temu doniesiono, że peptyd związany z GnRH (GAP), kodowany przez GNRH 1, 27, 28 jest silnym inhibitorem sekrecji prolaktyny w hodowlach szczurzych komórek przysadki mózgowej i wykazano aktywną immunizację peptydami odpowiadającymi sekwencjom GAP. w celu zwiększenia wydzielania prolaktyny u królików30. Warto zauważyć, że dwa opisane tu osobniki miały normalny poziom prolaktyny w osoczu pomimo przenoszenia homozygotycznych mutacji ramki odczytu, które prowadziły do przypuszczalnej translacji nieprawidłowego peptydu, również całkowicie pozbawionego sekwencji peptydu GAP. Nasze dane wskazują, że w stanie fizjologicznym u ludzi, jak opisano u owiec, 31 GAP lub przypuszczalnie przetworzone peptydy GAP nie działają na przysadkę mózgową w celu regulowania sekrecji prolaktyny.
Chociaż większość pacjentów z prawidłowym IHH wydaje się mieć niedobór GnRH, jak sugerują ich normalnie normalne odpowiedzi gonadotropinowe na egzogenny GnRH, nie zidentyfikowano wcześniej żadnych wad w genie kodującym GnRH (GNRH1). Podobnie, nie znaleźliśmy mutacji w GNRH1 u 145 pacjentów ze sporadycznym IHH. Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami mutacje 12,15-20 GNRH1 są prawdopodobnie bardzo rzadkie, co oznacza, że inne czynniki rozwojowe, środowiskowe lub genetyczne mogą powodować IHH. Na koniec, nasze wyniki wskazują na brak nadmiarowości między GNRH1 i GNRH2 w kaskadzie reprodukcyjnej, pomimo ich zgłoszonej koekspresji w niektórych ludzkich neuronalnych liniach komórkowych.32 Podsumowując, zgłoszona tutaj mutacja GNRH1 wydaje się być wyjątkowym przykładem genetycznej aberracji powodującej całkowite inaktywacja ludzkiego podwzgórzowego hipofiziotropowego genu neurohormonu.
[podobne: Fitolizyna, hologramy els, nicorix ]

Powiązane tematy z artykułem: Fitolizyna hologramy els nicorix