Skip to content

Izolowany hipogonadyzm rodzinny hiponitotropowy i mutacja GNRH1 ad 5

2 miesiące ago

509 words

Mutacja zmiany ramki odczytu nie została znaleziona w 200 chromosomach od osób kontrolnych z eugonadą lub w 290 chromosomach od niespokrewnionych osobników kontrolnych ze sporadycznym normosmicznym IHH. W 200 dopasowanych do siebie osobnikach kontrolnych, jeden osobnik był heterozygotyczny pod względem mutacji c.18-19insA. Zmienna liczba powtórzeń tandemowych powtórzeń została wykorzystana do skonstruowania haplotypu otaczającego gen GNRH1. Następnie zbadaliśmy transmisję haplotypu w obrębie rodziny i znaleźliśmy homozygotyczny blok od 10,2 do 16 Mb u dwóch chorych rodzeństwa. Ponadto, osobnik kontrolny niosący mutację heterozygotyczną c.18-19insA miał haplotyp pokrywający ten homozygotyczny segment (patrz Dodatek dodatkowy). Ekspresja mutacyjna w komórkach przysadki AtT20
Efekt mutacji c.18-19insA zbadano przez ekspresję tego mutanta w komórkach przysadki AtT20 i porównanie go z wektorem GnRH1 typu dzikiego i kontrolą z pustym wektorem. GnRH1 (104 . 31 pg na mililitr) wykryto w kondycjonowanej pożywce przez komórki transfekowane GnRH1 typu dzikiego, co wskazuje, że komórki AtT20 są zdolne do przetwarzania i wydzielania peptydu GnRH. Przeciwnie, GnRH był niewykrywalny w medium kondycjonowanym przez zmutowane komórki o mutacji 18-18insA i w pożywce komórek transfekowanych pustym wektorem (figura 2C).
Dyskusja
W rodzinie osób z IHH nieswoistym i normomicznym wykorzystaliśmy podejście kandydata-genu do zidentyfikowania mutacji w genie GNRH1 u dwóch rodzeństwa, nastoletniego brata i siostry z normomicznym IHH. Obaj badani mieli pełny hipogonadyzm i infantylizm seksualny. Nasilenie niedoboru gonadotropin potwierdzono bardzo niskim poziomem steroidów płciowych i gonadotropin osocza u obu rodzeństwa. Odpowiedź na przysadkę na egzogenny pulsacyjny GnRH została zbadana u chorej siostry, dając nam możliwość rozróżnienia hipogonadotropizmu podwzgórzowego i przysadkowego. Endogenna pulsacja hormonu luteinizującego została przywrócona przez podawanie GnRH, co sugeruje podwzgórzowe powstanie niedoboru gonadotropiny i normalną reakcję komórek gonadotropowych przysadki na neuropeptyd w tej genetycznej postaci IHH, zgodnie z niedoborem GnRH.
Obaj badani byli homozygotyczni pod względem mutacji, podczas gdy ich nienaruszeni rodzice i siostra byli heterozygotyczni i mieli normalny fenotyp. Zaburzenie zostało w ten sposób przekazane jako autosomalna recesywna cecha. Sugeruje to, że jedna kopia genu GNRH1 jest wystarczająca do normalnego wydzielania GnRH i do normalnej funkcji osi gonadotropowej, wykluczając w ten sposób haploinsufficiency. Ponadto w stanie heterozygotycznym mutacja nie ma dominującego negatywnego działania. Ponieważ rodzina zgłosiła, że nie ma pokrewności i ponieważ nie znaleziono dotychczas mutacji GNRH1 (wskazującej na bardzo rzadkie zdarzenie zarodkowe), postawiliśmy hipotezę, że ta mutacja homozygotyczna jest wynikiem zdarzenia założycielskiego u bardziej odległego wspólnego przodka. Możliwość ta została przetestowana za pomocą analizy haplotypów, która określiła segment homozygotyczny, z którego moglibyśmy oszacować powstanie od 8 do 50 pokoleń temu26 (patrz Dodatek dodatkowy). Takie zdarzenie będące podstawą jest dodatkowo potwierdzone przez fakt, że nienaruszony, pierwotnie dopasowany osobnik kontrolny niosący mutację heterozygotyczną c.18-19insA ma wspólną część tego haplotypu.
Normalny peptyd prepro-GnRH1 składający się z 92 aminokwasów zawiera w swoim N-końcowym regionie peptyd sygnałowy (aminokwasy od do 23) 27 charakteryzujący się hydrofobowym rdzeniem, który jest wymagany do celowania do retikulum endoplazmatycznego.
[podobne: srebro lokacyjne, Nonacne, nutraceutyki ]

Powiązane tematy z artykułem: Nonacne nutraceutyki srebro lokacyjne