Skip to content

Celowanie w APOC3 w zespole rodzinnej chylomikronemii AD 2

2 miesiące ago

463 words

Wymagane są dodatkowe terapie w celu utrzymania poziomów triglicerydów poniżej 880 mg na decylitr. APOC3 jest glikoproteiną (składającą się z 79 aminokwasów), która jest syntetyzowana głównie w wątrobie i w mniejszym stopniu w jelitach i jest związana z lipoproteinami zawierającymi apolipoproteinę B, w tym cząsteczki chylomikronów i cząstek o bardzo niskiej gęstości (VLDL), jako cząsteczki lipoproteiny o wysokiej gęstości (HDL) 9. W badaniach klinicznych dotyczących genetyki, badań przedklinicznych i fazy 1, APOC3 okazał się kluczowym regulatorem poziomów triglicerydów w osoczu.10-17 Od lat 70. XX wieku dane wskazują, że sposób działania APOC3 polega na hamowaniu aktywności LPL.18. APOC3 jest silnym inhibitorem aktywacji LPL, w którym pośredniczy apolipoproteina C-II, powodując zahamowanie lipolizy lipoprotein bogatych w triglicerydy. [19] Zgłaszano również, że APOC3 hamuje aktywność LPL. hamują aktywność lipazy wątrobowej, 20 w celu pobudzenia wewnątrzwątrobowego składania i wydzielania VLDL, 21 oraz w celu hamowania klirensu wątrobowego pozostałości lipoprotein bogatych w triglicerydy.22 Jednakże znaczenie tych niezależnych od LPL. Mechanizmy t nie są znane.
ISIS 304801 jest drugim antysensownym inhibitorem APOC3 drugiej generacji 2 -O- (2-metoksyetylu). Hamowanie syntezy APOC3 w wątrobie odbywa się poprzez specyficzne dla sekwencji wiązanie ISIS 304801 do mRNA APOC3, które z kolei wywołuje degradacja mRNA APOC3 przez RNazę H1, endogenna rybonukleaza ekspresjonowana powszechnie w komórkach ssaków.23 W badaniu klinicznym fazy z udziałem zdrowych ochotników ISIS 304801 powodował zależne od dawki i przedłużone obniżenie poziomów APOC3 w osoczu przy jednoczesnym obniżaniu poziomów triglicerydów w osoczu, 10 oraz w ostatnich badaniach fazy 2, ISIS 304801 był skuteczny w obniżaniu poziomów trójglicerydów u pacjentów z podwyższonym poziomem VLDL z powodu różnych warunków.24,25
Ponieważ pacjenci z zespołem rodzinnego chylomikronemii nie mają funkcjonalnej aktywności LPL, a ponieważ pierwotny tryb działania APOC3 jest postulowany jako hamowanie zależnej od LPL drogi usuwania lipoprotein bogatych w triglicerydy, można by przewidzieć, że ISIS 304801 będzie albo brak efektu lub tylko minimalny efekt w obniżaniu podwyższonych poziomów triglicerydów u pacjentów z tym zespołem. Jednakże, ponieważ ci pacjenci nie mają wykładniczej akumulacji lipoprotein bogatych w triglicerydy, musi istnieć niezależna od LPL droga ratowania, aby mogły przeżyć. Badania przedkliniczne sugerują, że APOC3 moduluje również poziomy triglicerydów za pośrednictwem szlaków niezależnych od LPL. Przeprowadziliśmy badania w celu ustalenia, czy leczenie za pomocą ISIS 304801 obniży poziom trójglicerydów u trzech pacjentów z zespołem rodzinnego chylomikronemii i poziomów triglicerydów w zakresie od 1406 do 2083 mg na decylitr (15 ,9 do 23,5 mmol na litr).
Metody
Pacjenci
Trzech badanych pacjentów, którzy nie byli ze sobą spokrewnieni, miało homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje LPL, P207L i G188E (patrz Tabela S1 w Dodatku Aneks, dostępne z pełnym tekstem tego artykułu) [przypisy: olejek kokosowy na włosy, olejek jojoba, olej kokosowy na włosy ]

Powiązane tematy z artykułem: olej kokosowy na włosy olejek jojoba olejek kokosowy na włosy