Skip to content

Blokada PD-1 w guzach z niedopasowaniem typu „niedopasowanie” cd 7

1 miesiąc ago

586 words

Odsetek potencjalnych neoantygenów związanych z mutacją wśród wszystkich mutacji somatycznych był podobny w obu kohortach (średnio 32% u pacjentów z niedorozwojem z niedopasowaniem z niedopasowaniem i 29% u pacjentów z rakiem z niedopasowanymi naprawami). Duża liczba mutacji somatycznych i potencjalnych neoantogenów związanych z mutacją wiązała się z dłuższym czasem przeżycia bez progresji iz tendencją do obiektywnej odpowiedzi (ryc. S5 i tabela S4 w dodatkowym dodatku 1). Analiza immunohistochemiczna
Ekspresję CD8 i PD-L1 oceniano w obrębie guza i na inwazyjnych frontach guza w analizie immunohistochemicznej w 30 przypadkach, w których dostępna była tkanka nowotworowa (ryc. S6 w Dodatkowym dodatku 1). Nowotwory od pacjentów w kohortach A i C zawierały większą gęstość komórek limfoidalnych CD8-dodatnich niż guzy od pacjentów w kohorcie B (P = 0,10) (ryc. S7 w Suplemencie dodatkowym 1), a znakowanie CD8 wiązało się z tendencją do obiektywna reakcja i stabilna choroba (ryc. S8 i tabela S5 w dodatkowym dodatku 1). Ten naciek limfatyczny CD8-dodatni był szczególnie widoczny na inwazyjnych frontach guzów (P = 0,04) (ryc. S7 w Suplemencie Dodatkowym 1). Błona ekspresja PD-L1 występowała tylko u pacjentów z rakiem z niedoborem niedopasowania i była widoczna na limfocytach naciekających nowotwór i makrofagach związanych z guzem zlokalizowanych na frontach inwazyjnych nowotworu (P = 0,04) (ryc. S7 w dodatkowym dodatku 1) . Ekspresja CD8 i PD-L1 nie była istotnie związana z przeżywalnością bez progresji lub całkowitym przeżyciem (Tabela S5 w Dodatkowym dodatku 1).
Dyskusja
Dane z tej małej fazy 2 próby pembrolizumabu w leczeniu nowotworów i nowotworów bez niedopasowania do niedopasowania potwierdzają hipotezę, że guzy z niedoborem niedopasowania z niedostosowaniem są bardziej wrażliwe na blokadę PD-1 niż guzy o niezrównanym stopniu naprawy niedopasowań. Niedopasowanie – niedobór naprawy występuje w wielu nowotworach, w tym w jelicie grubym, macicy, żołądku, drogach żółciowych, trzustce, jajniku, prostacie i jelicie cienkim.18,34-42 Jest możliwe, że pacjenci z niedoborem typy mogą również korzystać z terapii anty-PD-1, podobnie jak pacjenci, których guzy zawierają inne niedobory naprawy DNA, takie jak te z mutacjami w POLD, POLE lub MYH.18,43,44
Hipoteza, że niedopasowanie guzów z niedoborem naprawczym stymuluje układ odpornościowy, nie jest nową ideą45; zostało poparte obserwacjami gęstej infiltracji immunologicznej i środowiska bogatego w cytokiny związane z Th1 w guzach z niedoborem odporności na niedopasowanie. 19-22,46 Ostatnie badania udoskonaliły te klasyczne obserwacje, pokazując, że mikrośrodowisko guza z niedoborem naprawy niedoboru jest silnie wyrażone kilka ligandów punktu kontrolnego odporności, w tym PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3 i IDO, co wskazuje, że ich aktywne mikrośrodowisko odpornościowe jest równoważone przez sygnały hamujące odpowiedź immunologiczną, które są odporne na eliminację guza.47 Najbardziej prawdopodobne wyjaśnienie obu starym i nowym odkryciem było to, że nacieki immunologiczne związane z rakiem z niedoborami odporności na niedopasowanie były skierowane na neoantygeny. Korelacja wyższego obciążenia mutacyjnego i wyższy wskaźnik odpowiedzi na anty-CTLA-4 w czerniaku41 i anty-PD-1 w raku płuc48 zapewnia dalsze poparcie dla idei, że rozpoznawanie neoantygenu związanego z mutacją jest ważnym składnikiem endogennego przeciwnowotworowego odpowiedź immunologiczna.
Na podstawie wyników obecnych i poprzednich badań sugerujemy, że znacznie wzrosła liczba neoantygenów związanych z mutacjami wynikających z niedopasowania do niedopasowania (ponad 20-krotnie większego niż w przypadku guzów bez tego niedoboru) (tabela S4 w dodatkowym dodatku 1) jest podstawą zwiększonej reaktywności anty-PD-1 tej genetycznie zdefiniowanej części nowotworu
[hasła pokrewne: wdrożenia magento, Nonacne, łokieć golfisty ]
[podobne: hipohondrija, leczenie w czechach na nfz, proteza szkieletowa bezklamrowa ]

Powiązane tematy z artykułem: hipohondrija leczenie w czechach na nfz proteza szkieletowa bezklamrowa